Миеломная болезнь

Миеломная болезнь, она же множественная миелома (MM), является второй по распространенности злокачественной болезнью крови, влияющей на терминальную дифференцировку плазматических клеток. Высокие дозировки химиотерапии и аутологичная трансплантация стволовых клеток значительно повышает эффективность терапии, но не исключает ее из группы неизлечимых заболеваний. Это, в свою очередь, побуждает продолжать поиск дополнительных терапевтических возможностей.

Скворцов Всеволод Владимирович, д-р мед. наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: vskvortsov1@ya.ru

Скворцова Екатерина Михайловна, врач общей практики, клиника «Медси», волгоградский филиал

 

Множественная миелома (ММ) — это злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин.

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Рустицкого-Калера, или множественная миелома, или миеломная болезнь, это довольно распространенное заболевание, описанное впервые О. А. Рустицким (1873) и Калером (1887). В основе патологического заболевания лежит разрастание опухолевых клеток лимфоплазмоцитарного ряда — миеломных клеток как в костном мозге, так и вне его. Болезнь Рустицкого-Калера — это множественная опухоль, которая состоит из терминально дифференцированных В-лимфоцитов, имеющих структуру плазматических клеток, с многоочаговым поражением костного мозга.

Данное заболевание относится к заболеваниям системы крови, которые, в свою очередь, относятся к группе парапротеинемического гемобластоза [1, 3].

Миелома относится к ряду злокачественных опухолей, и в зависимости от характера миеломных клеток различают плазмоцитарную, плазмобластную, полиморфно-клеточную и мелкоклеточную миеломы. Миеломные клетки секретируют парапротеин, который обнаруживается в моче больных, отсюда можно сделать вывод, что при миеломной болезни у больных при биохимических исследованиях в крови и моче можно обнаружить виды патологических иммуноглобулинов и несколько биохимических вариантов миеломы. Как при любой злокачественной опухоли, миеломные клетки могут расселяться по всем органам и тканям, но прежде всего поражаются преимущественно костный мозг и кости, реже — лимфоузлы и лимфоидная ткань кишечника, селезенка, почки и другие органы.

Разрастание миеломных клеток отмечается чаще в плоских костях (ребра, кости черепа) и позвоночнике, реже — в трубчатых костях (плечевая, бедренная кость). Оно ведет к деструкции костной ткани [1, 2].

Миелома чаще встречается у людей старше 40 лет, считается неизлечимой, но она поддается лечению, приводящему к долголетней полноценной ремиссии (состояние без признаков заболевания), когда пациенты могут хорошо себя чувствовать, сохраняя активный образ жизни.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Миеломная болезнь развивается в результате пролиферации миеломных клеток в костном мозге в виде опухолевых разрастаний. Болезнь проявляется обычно у людей после 40 лет. Миеломной болезни наиболее подвержены представители негроидной расы. ММ составляет приблизительно 1 % среди всех злокачественных опухолей, 13 % среди гемопоэтических опухолей. В отечественных публикациях по эпидемиологии сообщалось, что в России в 2007 г. ММ была диагностирована у 2272 вновь заболевших пациентов, умерли 1728 больных ММ или другими плазмоклеточными заболеваниями. Возрастная медиана заболеваемости составила 65 лет. В 2011 г. было зарегистрировано уже 2862 новых случая ММ, таким образом, показатель заболеваемости составил 2000 на 100 тыс. населения, при этом соотношение мужчин и женщин равнялось 1:1,4 [2, 4].

Основное влияние миелома оказывает на костную ткань, кровь и почки.

Чаще разрастание миеломных клеток отмечается в плоских костях (ребра, кости черепа) и позвоночнике, реже — в трубчатых костях (плечевая, бедренная кость). Оно ведет к деструкции костной ткани.

В просвете центрального канала остеона или в костной балке под эндостом в участках разрастания миеломных клеток костное вещество становится мелкозернистым, затем разжижается, после чего в нем появляются остеокласты, и эндост отслаивается.

Постепенно вся костная балка превращается в так называемую жидкую кость и полностью рассасывается, каналы остеонов становятся широкими. Развивается «пазушное рассасывание» кости, которое объясняет характерный для миеломной болезни остеолизис и остеопороз — образование гладкостенных, как бы штампованных дефектов при отсутствии или очень слабовыраженном костеобразовании. Кости становятся ломкими, в связи с чем случаются частые переломы при миеломной болезни.

Соответственно, с разрушением костей при миеломе развивается гиперкальциемия, с которой связано частое развитие известковых метастазов [3, 5].

При миеломной болезни в связи с накоплением парапротеинов в крови, белковыми стазами в сосудах развиваются своеобразный синдром повышенной вязкости и парапротеинемическая кома. Влияние на нервную систему: нарушение когнитивных функций (внимание, память, интеллект) и сознания (заторможенность, сонливость, вплоть до утраты сознания — сопора, комы). Система крови при миеломе: растущее количество клеток миеломы подавляет производство всех видов клеток крови, вытесняя их из костного мозга. Лейкопения и снижение уровня нормальных иммуноглобулинов увеличивает риск инфекции. Снижение числа эритроцитов — анемия, проявляется слабостью, повышенной утомляемостью.

Снижение тромбоцитов нарушает свертывание крови, что приводит к образованию гематом и кровотечениям.

Высокий уровень М-протеина и легких цепей (белка Бен-Джонса) в крови повышает риск тромботических осложнений. Парапротеин откладывается в клубочках (сосудистый элемент почечной ткани), что ведет к развитию амилоидоза и почечной недостаточности [4–6].

Причины развития миеломной болезни:

  • хронические вирусные инфекции, генетическая предрасположенность;
  • – факторы, угнетающие иммунитет (пребывание в зоне радиоактивного излучения, прием препаратов-цитостатиков или иммуносупрессоров, стрессы и т. д.);
  • – длительное воздействие, соединений мышьяка, свинца и т. д.);
  • – ожирение

Наиболее частым признаком миеломы являются боли в костях и отмечаются почти у 70 % больных. Боли локализуются в позвоночнике и ребрах, возникают главным образом при движении в отличие от болей при метастазах опухолей в кости, которые усиливаются по ночам. Частым клиническим признаком миеломной болезни является подверженность больных бактериальным инфекциям в связи с гипогаммаглобулинемией, снижением продукции нормальных антител. Заметим, что данное заболевание может длительно протекать бессимптомно, но с незначительным повышением СОЭ в ОАК и белка в моче, а потом уже появляются основные симптомы: головная боль, слабость, быстрая утомляемость, носовые и десневые кровотечения и быстрое снижение массы тела [1].

Обследование:

– клиническое обследование (сбор анамнеза, физикальный осмотр, определение статуса по ЕСОG);

– лабораторные методы исследования:

• развернутый клинический анализ крови с исследованием гемоглобина, подсчетом лейкоцитарной формулы, • общий анализ мочи;, • биохимический анализ крови (ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, калий, кальций), • определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) расчетным методом по формуле MDRD (Modifi cation of Diet in Renal Disease) или Cockcroft-Gault, • определение β2 -микроглобулина в сыворотке, • коагулограмма, • электрофорез и иммунофиксация белков сыворотки крови с количественным определением уровня М-градиента, • определение уровня иммуноглобулинов сыворотки крови для оценки степени гуморального иммунодефицита, • электрофорез и иммунофиксация белков суточной мочи с количественным определением уровня моноклонального белка, • исследование свободных легких цепей Ig (СЛЦ) при несекретирующей (олигосекретирующей) ММ, • определение группы крови, резус-фактора, • определение маркеров вирусных гепатитов В и С, ВИЧ, • морфологическое исследование аспирата костного мозга и/или трепанобиоптата, при отсутствии его поражения — морфологическое исследование биоптата опухолевой ткани;

– методы лучевой диагностики: • рентгенография костей,

включая череп, грудную клетку, все отделы позвоночника в двух проекциях, таз, плечевые и бедренные кости, • компьютерная томография костей (КТ) рекомендуется при болях в костях при отсутствии патологии на рентгенограммах, • магнитно-резонансная томография (МРТ) показана при подозрении на компрессию спинного мозга, для уточнения характера и размеров мягкотканого компонента, исходящего из пораженной кости;

– дополнительные методы: • иммунофенотипирование клеток аспирата костного мозга с использованием панели CD138/ CD38/ CD45/ CD19/ CD117/ CD56/ CD28 или иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата с исследованием CD138 и моноклонального цитоплазматического Ig целесообразно для верификации и определения процента клональных плазматических клеток в случае неясного диагноза, • цитогенетическое исследование плазматических клеток (кариотипирование и FISH) рекомендуется для выявления наиболее важных неблагоприятных цитогенетических аномалий: t (4;14), t (11;14), t (14;16), del 17p13, del 13q, амплификация 1q21.

СТАДИРОВАНИЕ

Распространенной системой стадирования является классификация B. Durie и S. Salmon (табл. 1) [8].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Для определения стадий ММ также широко используют Международную систему стадирования (International Staging System — ISS), основанную на важном прогностическом значении сочетания β2 -микроглобулина и альбумина сыворотки крови (табл. 2) [8].

 

 

 

 

 

 

 

Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек: А — нормальная (креатинин сыворотки менее 177 мкмоль/л или 2 г/дл).

В — сниженная (креатинин сыворотки равен или более 177 мкмоль/л или 2 г/дл).

ДИАГНОСТИКА

Классической триадой симптомов миеломной болезни является плазмоцитоз костного мозга (более 10 %), сывороточный или мочевой М-компонент и остеолитические повреждения.

Диагноз можно считать достоверным при выявлении двух первых признаков. Рентгенологические изменения костей имеют дополнительное значение. Исключение составляет экстрамедуллярная миелома, при которой часто вовлекается в процесс лимфоидная ткань носоглотки и околоносовых синусов.

Рентгенологические изменения костей имеют дополнительное значение.

Костная ткань поражается на 80 %, поэтому прежде всего проводят рентгенографию черепа, позвоночника, грудной клетки, костей плечевого пояса, проксимального отдела плечевых костей, рентгенографию таза с проксимальным отделом бедренных костей. Также проводят магнитно-резонансную томографию — неинвазивный метод, обеспечивающий подробную информацию о поражении костей. Позитронноэмиссионная томография — методика, сочетающая томографию и изотопный метод, помимо перечисленных методов используют и спиральную компьютерную томографию. Также проводят аспирацию костного мозга для производства миелограммы.

Метод Freelite обладает более высокой чувствительностью и рекомендуется у всех пациентов с впервые выявленными плазмоклеточными дискразиями. Дисфункции, обусловленные повреждением органов или тканей, что обозначается как CRAB: C (Calcium) — гиперкальциемия, где кальция > 2,75;

R (Renal) — нарушение функции почек (креатинин в сыворотке > 2 мг/дл);

A (Anaemia) — нормохромная, нормоцитарная (гемоглобин < 100 г/л);

B (Bone) — поражение костей скелета (очаги лизис, тяжелая остеопения, патологические переломы, компрессия тел позвонков с уменьшением их размеров) [5,7].

КРИТЕРИИ УСТАНОВЛЕНИЯ ДИАГНОЗА

При установлении диагноза симптоматической ММ должны присутствовать следующие критерии:

  1. Плазматические клетки в костном мозге 10 % и более и/или плазмоклеточная опухоль в биопсийном материале пораженной ткани.
  2. Моноклональный белок в сыворотке крови и/или в моче (за исключением пациентов с несекретирующей ММ).
  3. Один или более следующих признаков поражения органов или тканей, связанных с плазмоклеточной пролиферацией:
  • ролиферацией: – гиперкальциемия (> 11,5 мг/дл [> 2,65 ммоль/л]), – почечная недостаточность (креатинин > 2 мг/дл [> 177 мкмоль/л]), – анемия (Hb < 10 г/дл или на 2 г/ дл ниже нормального уровня Hb), – поражение костей (остеолитические поражения, остеопороз или патологические переломы).

К другим симптомам, наиболее часто сопровождающих ММ, относят амилоидоз, рецидивирующие инфекции чаще 2 раз за 12 месяцев, синдром гипервязкости крови.

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА

К основным факторам неблагоприятного прогноза при установлении диагноза ММ относятся высокий уровень β2 -микроглобулина и снижение уровня альбумина в сыворотке крови, высокий уровень ЛДГ, цитогенетические аномалии: t (4;14), t (14;16), t (11;14), del 17p13, del 13q и 1q+). Делеция 13q является неблагоприятным прогностическим фактором, когда выявляется при кариотипировании, но не посредством FISH. Исходные прогностические признаки позволяют прогнозировать продолжительность жизни больных и ответ на терапию, но не являются определяющими при выборе тактики лечения больных ММ.

ЛЕЧЕНИЕ

Пациентам с тлеющей (бессимптомной) миеломой специфическая терапия не рекомендуется. Показанием для начала лечения является установление диагноза симптоматической миеломы.

Тактика ведения больных моложе 65 лет и пожилых больных отличается.

Для лечения первичных пациентов ММ моложе 65 лет без серьезной сопутствующей патологии используют высокодозную химиотерапию (ВХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Больным старше 65 лет или молодым больным с тяжелыми сопутствующими заболеваниями следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без ВХТ с трансплантацией аутологичных ГСК.

При выборе схемы индукционной терапии необходимо учитывать также сопутствующие заболевания больного и осложнения ММ. При кардиальной патологии целесообразно исключить из терапии антрациклиновые антибиотики. Для лечения больных с почечной недостаточностью терапией выбора является сочетание бортезомиба и дексаметазона. Если на момент диагностики тяжесть состояния больного была обусловлена не только распространенным опухолевым процессом, но также септическими осложнениями, кровотечением, диабетом, гепатитом, то индукционная противоопухолевая терапия проводится сразу после купирования указанных осложнений.

Лечение больных с впервые диагностированной ММ

Некандидаты на высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных ГСК (пожилые больные).

Более 40 лет химиотерапия мелфаланом и преднизолоном (схема МР) была стандартной терапией больных ММ, которым не планировалась ВХТ.

Лечение проводилось до максимального противоопухолевого эффекта, а затем еще 3–6 месяцев, т. е. до фазы плато.

В настоящее время для лечения пожилых больных с впервые выявленной ММ следует использовать программы с включением нового лекарственного препарата бортезомиба.

Высокоэффективным методом ведения первичных больных ММ является сочетание бортезомиба с дексаметазоном. Лечение по схеме VD рекомендуется у больных с почечной недостаточностью, в том числе требующей проведения гемодиализа, а также при компрессии спинного мозга.

В связи с высокой токсичностью дексаметазона в высокой дозе у пожилых больных возможно снижение дозы препарата или его замена на преднизолон.

Кандидаты на высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией аутологичных ГСК.

Больные в возрасте до 60–65 лет, которым впервые установлен диагноз ММ, исходно могут рассматриваться в качестве кандидатов на высокодозную консолидацию, включающую одну или две трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток. Отдельным пациентам 65–70 лет с меньшим биологическим возрастом и отсутствием сопутствующих заболеваний также в дальнейшем возможно выполнение высокодозной консолидации.

Возрастные ограничения обусловлены тем, что у пожилых больных возрастает риск трансплантант-ассоциированной летальности. Особенно это важно для возрастной категории 69–70 лет, при которой указанный риск может достигать 8 %. Высокодозная химиотерапия с аутоТГСК может проводиться больным ММ вне зависимости от функции почек при возможности выполнения гемодиализа в трансплантационном центре.

При тяжелом поражении почек (СКФ < 30 мл/мин) возможно снижение дозы мелфалана до 140 мг/м2 , однако окончательное решение принимается трансплантационным центром после обследования пациента.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При наличии «немотивированной» анемии или повышенном уровне СОЭ (скорость оседания эритроцитов) в сочетании с сильными болями, а также при наличии плазматических клеток в костном мозге более 30 % можно судить о развитии миеломной болезни, или болезни РустицкогоКалера, злокачественного заболевания крови, возникающего из-за сбоя работы плазматических клеток костного мозга, которые синтезируют патологические белки с различными иммунохимическими свойствами.

Плазматические клетки присутствуют как в крови, так и в костном мозге.

Конечно, при этом виде рака не формируется единой опухоли, раковые клетки присутствуют в костном мозге повсеместно. Миелома может иногда сопровождаться опухолью вне костной ткани, солитарной плазмоцитомой.

В некоторых случаях таких опухолей может быть несколько.

Как правило, эта болезнь встречается в возрасте от 40 до 70 лет. Миелома увеличивает вероятность перелома костей при минимальной нагрузке или даже при ее отсутствии.

Причиной болей в спине может быть сдавление позвонков, что называется компрессионным переломом, и если при этом сдавлен позвоночный канал, то возможна вероятность развития паралича.

На сегодняшний день миелома считается неизлечимым заболеванием, однако с помощью современных методов лечения можно добиться полной ремиссии и избавить пациента от симптомов и улучшить качество его жизни. Поэтому при возникновении симптомов необходимо провести ряд обследований и при обнаружении данного патологического заболевания соблюдать лечение, назначенное врачом-специалистом.

Современное лечение может продлить жизнь больному миеломной болезнью в среднем до 4 лет, если не проводить соответствующего терапевтического лечения, то больной может умереть в первые два года болезни [4, 7].

Длительность жизни во многом зависит от чувствительности к лечению цитостатическими средствами, больные с первичной резистентностью к лечению имеют среднюю выживаемость менее года.

Литература:

1. Поп В. П., Рукавицын О. А. Множественная миелома и родственные ей заболевания. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 224 с.

2. Множественная миелома: клинические рекомендации Европейского общества клинической онкологии по диагностике, лечению и наблюдению. Multiple myeloma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up (ESMO Guidelines Working Group) // Annals of Oncology. — 2008. — V. 19, suppl.

2. — P. 1155–1157.

3. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови / пер. с англ. — М.-СПб.: БИНОМ — Невский диалект, 2010. — 445 с.

4. Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М. Множественная миелома. — СПб.: Диалект, 2004. — 448 с.

5. Raedler LA. Darzalex (Daratumumab): First Anti-CD38 Monoclonal Antibody Approved for Patients with Relapsed Multiple Myeloma // Am Health Drug Benefi ts. 2016 Mar; 9: 70–73.

6. Вотякова О. М. Множественная миелома. В кн.: Переводчикова Н. И., Горбунова В. А. ред. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. — М.: Практическая медицина; 2015. — С. 487–504.

7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN GuidelinesTM) Multiple Myeloma Version 3.2016 [Электронный ресурс]. — Режим доступа: www.nccn.org (дата обращения: 14.02.2018).

8. Клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Национальное гематологическое общество. — М., 2014. — 63 с.